- 2 août 2022
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES
25 ans de recherche révolutionnaire – une histoire annotée. 
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : PRÉFACE : MAÎTRE DES PLANTES
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : Les peuples anciens habitués aux subtilités écologiques appelaient certaines plantes et champignons altérant la conscience des « enseignants ». Qu’est-ce que le cannabis a appris à l’humanité ?
Bien avant le mot écrit, le cannabis figurait en bonne place dans les traditions chamaniques de nombreuses cultures, qui trouvaient des utilisations pour pratiquement toutes les parties de la plante. La tige fournissait de la fibre pour les cordages et les étoffes ; les graines, une riche source de protéines et d’acides gras essentiels, étaient consommées comme nourriture; et les racines et les sommités résineuses étaient utilisées dans des préparations médicinales et rituelles.
Qu’est-ce qui explique l’attrait étendu et durable de l’herbe ? Les efforts scientifiques pour identifier les ingrédients psychoactifs qui provoquent la légère euphorie chère aux amateurs de cannabis ont commencé au 19e siècle. Mais les enquêteurs ont été bloqués par la nature complexe et lipophile (huileuse) de la plante, qui nécessitait une technologie sophistiquée pour sonder et analyser.
Un tournant clé pour la recherche moderne sur le cannabis est survenu en 1964, lorsque les scientifiques israéliens Raphael Mechoulam et Yechiel Gaoni ont isolé et identifié le tétrahyrdocannabinol ( THC ) comme le principal responsable. Mechoulam a également élucidé la structure chimique de plusieurs autres composants du cannabis, dont le cannabidiol ( CBD ), une molécule intrigante et non intoxicante. Il a appelé ces composés botaniques uniques « cannabinoïdes » et a comparé la plante à « un trésor pharmacologique ».
Le buzz autour du THC , la reine des abeilles de la pharmacologie des cannabinoïdes, a été le principal moteur des scientifiques qui ont cherché à comprendre comment la marijuana conférait ses effets psychoactifs. Que se passe-t-il dans le cerveau qui fait que les gens se sentent bien ? Ou faim? Ou calme ? Ou un peu moins accablé par les difficultés de la vie ? Les études animales axées sur le THC ont fourni une base pour étudier son mécanisme d’action au niveau moléculaire. Un autre quart de siècle s’écoulera avant que le cannabis, le maître des plantes, ne conduise les chercheurs à l’une des grandes découvertes scientifiques de tous les temps – en fait, une série de découvertes – qui a révélé l’existence et le fonctionnement interne d’un système de régulation protecteur à l’échelle du corps. activé par des composés cannabinoïdes.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : PARTIE 1 : LE SYSTÈME ENDOCANNABINOÏDE CANONIQUE
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1988 : RÉCEPTEUR CB1
La grande percée a eu lieu en 1988, lorsque des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de St. Louis ont déterminé que le cerveau d’un rat possède des sites récepteurs – des molécules de protéines spécialisées intégrées dans les membranes cellulaires – qui sont activés par le THC . Initialement identifié par le professeur Allyn Howlett et son étudiant diplômé William Devane, et cloné deux ans plus tard , ce récepteur cannabinoïde, surnommé « CB1 », s’est avéré être beaucoup plus abondant dans le cerveau des mammifères que tout autre récepteur couplé aux protéines G ( GPCR ).
Près de la moitié de tous les produits pharmaceutiques approuvés aux États-Unis ciblent les GPCR , qui comprennent une super-famille de plus de 800 récepteurs humains différents qui partagent la même structure protéique de base – des centaines d’acides aminés enchaînés dans une chaîne froissée, sillonnant la membrane cellulaire sept fois. Les récepteurs CB1 sont concentrés dans le cerveau et le système nerveux central des mammifères. Des recherches ultérieures ont montré que les récepteurs CB1 sont également présents dans une moindre mesure dans l’intestin, la peau et divers organes internes. Tous les animaux dotés d’une moelle épinière (et remontant encore plus tôt à l’antique ascidie) possèdent des récepteurs CB1 . CB1la signalisation s’avérerait essentielle pour réguler de nombreux processus physiologiques, y compris la réponse du corps au stress et la façon dont nous ressentons la douleur.
La découverte du récepteur CB1 aurait d’énormes implications pour presque tous les domaines de la science médicale. Cela a ouvert les vannes de la recherche sur notre biologie cannabinoïde innée. Pourquoi avons-nous des récepteurs capables de répondre aux cannabinoïdes végétaux comme le THC ? Les scientifiques ont réalisé qu’il devait y avoir un composé endogène, semblable au THC , notre cannabis intérieur, pour ainsi dire, qui signalait à travers ces récepteurs. La recherche était en cours pour le déclencheur interne de CB1 .
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1992 : ANANDAMIDE
Arrive la N-arachidonoyléthanolamine , le premier neurotransmetteur cannabinoïde endogène identifié par les scientifiques. (Un neurotransmetteur est un produit chimique que les cellules nerveuses utilisent pour envoyer des signaux à d’autres neurones.) En 1992, un trio de chercheurs de l’Université hébraïque de Jérusalem – Raphael Mechoulam, William Devane et Lumir Hanus – a isolé un nouveau neurotransmetteur lipidique qui se lie au Récepteur CB1 dans le tissu cérébral de porc. Ils l’appelaient “anandamide”, sanskrit pour le bonheur, un mot évocateur de ses effets sur l’humeur.
Bien que l’anandamide et le THC ne partagent pas une structure moléculaire similaire, ils se comportent de manière similaire lorsqu’ils se lient au récepteur CB1 , un peu comme une clé insérée dans une serrure. L’anandamide, l’endocannabinoïde, et le THC , le phytocannabinoïde, sont tous deux des molécules de signalisation (ligands) qui activent le CB1 , initiant une cascade de changements au sein des cellules qui régulent une gamme étonnante de fonctions physiologiques, notamment l’appétit, les sautes d’humeur, le métabolisme du glucose, la perception de la douleur. , même la fertilité. Des niveaux élevés d’anandamide sont cruciaux pour l’ovulation, et les fluctuations des niveaux d’anandamide au cours du cycle gestationnel peuvent affecter le développement du fœtus.
Les cellules créent de l’anandamide “à la demande”, chaque fois que notre corps a besoin de rester stable pendant des intermèdes stressants. Des études ultérieures montreront que l’exercice physique augmente les niveaux d’anandamide, entraînant le “high du coureur”. En se liant au CB1 , l’anandamide protège les neurones et facilite la neurogenèse, la création de nouvelles cellules cérébrales chez les mammifères adultes. Chaque animal doté d’un système nerveux produit de l’anandamide.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1993 : RÉCEPTEUR CB -2
Les scientifiques ont identifié un deuxième type de récepteur cannabinoïde – « CB2 » – qui est présent dans tout le système immunitaire, le système nerveux périphérique, les tissus métaboliques et dans de nombreux organes internes. Initialement rapportée dans Nature en 1993, cette découverte a jeté un nouvel éclairage sur la façon dont la signalisation cannabinoïde régule l’inflammation et pourquoi la thérapie cannabinoïde pourrait être un traitement utile pour une série de maladies auto-immunes. La signalisation aberrante des récepteurs CB2 est impliquée dans le syndrome métabolique, la neuropathie périphérique, la résistance à l’insuline, les maladies du foie et d’autres conditions inflammatoires.
Les récepteurs CB2 se trouvent dans toutes les cellules immunitaires, y compris la microglie et les astrocytes, qui modulent la fonction immunitaire dans le cerveau. Pour la plupart, cependant, les récepteurs CB2 sont beaucoup moins exprimés que CB1 dans le système nerveux central. Mais CB2 est significativement régulé à la hausse (passe à la vitesse supérieure) en réponse à une lésion cérébrale ou à une maladie neurodégénérative, comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques.
Le THC stimule les deux types de récepteurs cannabinoïdes. Cependant, lorsque le THC se lie au CB2 , il ne déclenche pas le high psychoactif pour lequel le cannabis est connu, car les récepteurs CB2 ne sont pas concentrés dans le cerveau. La liaison du THC au CB1 , le récepteur abondant du système nerveux central, provoque le high. Par conséquent, les chercheurs ont jeté leur dévolu sur la guérison sans high en développant des médicaments qui stimulent le récepteur CB2 , tout en contournant le CB1 . Mais l’anandamide, l’endocannabinoïde qui se lie au CB1 , a en fait très peu d’affinité de liaison pour le CB2– ce qui signifie qu’il doit exister un autre composé naturel, un ligand endogène, produit par l’organisme qui active les récepteurs CB2 .
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1995 : 2 AG
Trouvé dans les tissus intestinaux canins, le 2-arachidonoylglycérol – ou 2 – AG en abrégé – a été identifié comme un endocannabinoïde par le Dr Mechoulam et son équipe, ainsi que par des scientifiques japonais , en 1995. Comparé à l’anandamide, le 2- AG s’est avéré être plus puissant, plus répandu et plus largement exprimé dans tout le corps. Les niveaux de 2 – AG dans le cerveau humain sont environ 170 fois plus élevés que ceux de l’anandamide, et le 2- AG se lie efficacement aux deux récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2 .
L’anandamide et le 2 – AG sont tous deux des neurotransmetteurs lipidiques qui signalent dans tout le cerveau et le corps pour aider à maintenir l’homéostasie interne au milieu d’un barrage d’entrées environnementales en constante évolution. En tant que principal ligand endogène pour CB1 et CB2 , le 2- AG joue un rôle majeur dans la régulation de la fonction immunitaire. Il réduit l’expression des cytokines pro-inflammatoires et des rênes dans les cellules immunitaires hyperactives. 2- Les niveaux d’ AG dans le cerveau augmentent après une blessure à la tête ou un accident vasculaire cérébral.
Comme l’anandamide, le 2 – AG est impliqué dans la modulation d’un large éventail de processus mentaux et physiologiques. Bien qu’ils soient similaires et complémentaires à bien des égards, il existe des différences fonctionnelles spécifiques entre les deux endocannabinoïdes. L’anandamide et le 2- AG protègent tous deux les cellules contre les dommages oxydatifs, et les deux composés s’adaptent en réponse au stress, mais de manière distincte. Et ils sont créés et désactivés par différentes enzymes métaboliques.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1997 : ENZYMES MÉTABOLIQUES – FAAH ET MAGL
Les endocannabinoïdes naissent et sont décomposés par diverses enzymes biosynthétiques et cataboliques. Grâce à ces enzymes métaboliques, les endocannabinoïdes sont fabriqués en cas de besoin, puis dégradés après avoir atteint leur objectif. L’anandamide est décomposé par la FAAH [hydrolase d’amide d’acide gras], tandis que le 2 – AG est désactivé principalement par la MAGL [lipase de monoacylglycérol]. La structure moléculaire de FAAH a été caractérisée par Ben Cravatt au Scripps Research Institute en 1996, et l’année suivante, des scientifiques italiens ont identifié MAGL comme une enzyme de dégradation clé pour 2- AG .
Les enzymes métaboliques régulent l’activité des endocannabinoïdes en contrôlant les niveaux d’anandamide et de 2- AG . Étant donné que l’anandamide et le 2 – AG se dégradent assez rapidement, le blocage de leur métabolisme enzymatique – en inhibant FAAH ou MAGL – peut élever les niveaux d’endocannabinoïdes et étendre la signalisation des récepteurs cannabinoïdes, avec des avantages neuroprotecteurs conséquents. Les variations dans les gènes qui codent pour FAAH et MAGL sont associées à des résultats de santé divergents ; une trop grande quantité de l’une ou l’autre enzyme peut épuiser le tonus endocannabinoïde, entraînant ce que certains appelleraient une “faible constitution”.
Le clonage de FAAH et MAGL a marqué une décennie depuis la découverte capitale du récepteur CB1 , qui a vraiment lancé le bal en termes de science des cannabinoïdes. Les deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes, ainsi que l’anandamide, le 2- AG , et leurs enzymes biosynthétiques et de dégradation, constituaient les composants de base du système endocannabinoïde canonique ou “classique”, qui module la plupart des fonctions biologiques. Le système endocannabinoïde joue un rôle central dans le maintien d’un environnement sain et stable à l’intérieur du corps, malgré la fluctuation des apports externes et des facteurs de stress. Dans les années à venir, de nouvelles recherches permettront d’approfondir notre compréhension de cet ensemble de signalisation lipidique omniprésent.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : PARTIE 2 : EXPLORER LA FORÊT NEURONALE
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1998 : EFFET D’ENTOURAGE
L’expression « effet d’entourage » est apparue pour la première fois dans un article scientifique de juillet 1998 par S. Ben-Shabat et plusieurs collègues. Publié dans le European Journal of Pharmacology , l’article portait sur le 2 – AG et « une nouvelle voie de régulation moléculaire de l’activité cannabinoïde endogène ». Les auteurs ont rapporté que l’affinité de liaison du 2- AG pour CB1 et CB2 était renforcée par la présence d’autres composés lipidiques endogènes qui ne faisaient pas, à proprement parler, partie du cadre cannabinoïde canonique. Un article ultérieur cette année-là dans le même journal a discuté “des effets des composés” d’entourage “sur les activités de l’anandamide et du 2-arachidonoyl glycérol”.
Une phrase scientifique destinée à faire référence aux fondements holistiques et interactifs du système endocannabinoïde a ensuite été appliquée à la composition chimique complexe du cannabis végétal. Tout comme les endocannabinoïdes n’agissent pas isolément, les cannabinoïdes végétaux non plus. Les effets du THC et du CBD sont influencés par des dizaines de terpènes aromatiques, de flavonoïdes et de cannabinoïdes mineurs qui peuvent être présents dans un cultivar donné. Chacun de ces composés a des propriétés médicinales spécifiques, mais lorsqu’ils sont combinés, ils créent un effet d’entourage ou d’ensemble de sorte que l’impact thérapeutique de la plante entière (fleur ou huile essentielle) est supérieur à la somme de ses composants isolés.
La notion d’effet d’entourage remet implicitement en cause la primauté de la médecine monomoléculaire privilégiée par les firmes pharmaceutiques et les régulateurs gouvernementaux. Il pointait également au-delà du système endocannabinoïde canonique vers un schéma plus large qui englobait plus d’une paire de récepteurs, leurs ligands et les enzymes associées. En mettant en évidence l’interaction entre les endocannabinoïdes et d’autres molécules de signalisation lipidique, les pionniers du domaine en plein essor de la science des cannabinoïdes ont repoussé les limites conceptuelles et ouvert la porte à de nouvelles perspectives de compréhension de la biologie et de la physiologie humaines.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 1999 : CANAUX IONIQUES TRP (« TRIP »)
Les scientifiques ont développé des outils de recherche pour sonder et moduler divers aspects du système endocannabinoïde. En administrant des composés « antagonistes » synthétiques pour bloquer le récepteur CB1 , les scientifiques ont discerné que certains des effets de l’anandamide n’impliquaient pas ce récepteur. En 1999, une équipe de chercheurs européens a rapporté dans Nature que la capacité de l’anandamide, un vasodilatateur, à détendre les vaisseaux sanguins était médiée par son interaction avec le récepteur vanilloïde « TRPV1 ». Des études ultérieures ont déterminé que le 2- AG est également actif au niveau du récepteur TRPV1 , qui joue un rôle déterminant dans la régulation de la température corporelle centrale et de la douleur inflammatoire.
Le CBD se lie également directement au TRPV1 – mais pas comme une clé qui s’insère dans une serrure. TRPV1 est un membre d’une grande et ancienne famille de canaux ioniques potentiels de récepteurs transitoires, autrement connus sous le nom de récepteurs TRP (“trip”), qui fonctionnent comme des capteurs cellulaires en réponse à la chaleur, à la lumière, au son, à la douleur, à la pression physique et à d’autres récepteurs de base. sensations viscérales. Plusieurs canaux TRP sont modulés par les endocannabinoïdes et les cannabinoïdes végétaux, notamment le CBD , le CBDA , le THC , le THCA , le THCV , le CBG , le CBC et le CBN .
Les propriétés de nombreuses herbes médicinales sont également médiées par les récepteurs TRP . La capsaïcine (piment fort) se lie au TRPV1 . L’huile de moutarde et d’autres épices piquantes activent le TRPA1 . Et TRPM8 communique la sensation rafraîchissante du menthol et de la menthe poivrée. La révélation que l’anandamide bloque TRPM8 et stimule TRPV1 était une preuve claire que les cannabinoïdes endogènes ont un plus large éventail de cibles moléculaires que les seuls récepteurs CB1 et CB2 .
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 2001 : SIGNALISATION RÉTROGRADE
Trois groupes de scientifiques ont publié des articles en 2001 montrant que les endocannabinoïdes s’engagent dans une forme unique de communication intracellulaire connue sous le nom de « signalisation rétrograde ». Alors que d’autres neurotransmetteurs voyagent généralement dans une direction de la cellule de signalisation à travers la synapse (espace) vers la cellule réceptrice, l’anandamide et le 2- AG transitent tous deux dans l’autre sens – de la cellule réceptrice post-synaptique à l’expéditeur pré-synaptique. C’est pourquoi les endocannabinoïdes sont appelés « messagers rétrogrades ». Ils jouent un rôle clé dans la gestion de la vitesse (ou de la lenteur) de déclenchement des autres neurotransmetteurs.
Trop d’excitation peut endommager ou détruire une cellule. En réponse à une poussée de glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, la cellule réceptrice post-synaptique libère des endocannabinoïdes, qui voyagent vers l’arrière à travers la fente synaptique pour se lier à un récepteur cannabinoïde sur la cellule émettrice qui génère le glutamate. Le récepteur CB1 dit à la cellule présynaptique de baisser le volume de glutamate. La signalisation rétrograde dans le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hypothalamus atténue la surstimulation de « l’axe HPA », qui régit la réponse au stress. Les endocannabinoïdes peuvent également « désinhiber » (favoriser l’excitation) en supprimant l’activité synaptique impliquant le GABA, un neurotransmetteur inhibiteur majeur. Essentiellement, le mécanisme rétrograde fonctionne comme une boucle de rétroaction dynamique et bidirectionnelle qui affine la transmission synaptique en mettant un frein à une activité physiologique excessive.
Tout comme le système immunitaire protège contre les virus et autres agents pathogènes, les endocannabinoïdes, en tant que messagers rétrogrades, protègent le cerveau contre la surstimulation, l’inflammation et les traumatismes. Avant 2001, la signalisation rétrograde ne se produisait que pendant le développement embryonnaire du cerveau et du système nerveux central. Les chercheurs ont depuis appris que les endocannabinoïdes régulent la neurogenèse embryonnaire et adulte (la création de nouveaux neurones dans le cerveau), ainsi que la migration des cellules souches.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 2004 : DÉFICIT CLINIQUE EN ENDOCANNABINOÏDES
Le Dr Ethan Russo, neurologue et scientifique cannabinoïde, a introduit le concept de « déficit clinique en endocannabinoïde » en 2004. Il a émis l’hypothèse que la diminution de la fonction endocannabinoïde est à l’origine de plusieurs pathologies. Russo a spécifiquement mentionné quatre maladies – les migraines, le côlon irritable, la fibromyalgie et la dépression clinique – qui apparaissent souvent comme un groupe de symptômes comorbides chez les patients déficients en cannabinoïdes. Des études ultérieures donneraient du crédit à la thèse de Russo en reliant les déficits endocannabinoïdes à diverses conditions aberrantes, notamment l’épilepsie, le SSPT , l’autisme, l’alcoolisme et d’autres maladies neurodégénératives.
Plusieurs facteurs contribuent au dysfonctionnement des endocannabinoïdes. Certains sont génétiques : les scientifiques ont identifié des polymorphismes ou des mutations dans les séquences d’acides aminés qui codent les récepteurs cannabinoïdes et les enzymes métaboliques qui régulent les niveaux d’endocannabinoïdes. Des preuves irréfutables suggèrent que des variantes génétiques spécifiques peuvent, dans certains cas, dicter des résultats pour la santé ou, plus probablement, prédisposer à certaines maladies.
Les apports épigénétiques – mauvaise alimentation, manque d’exercice, mauvais sommeil, toxicomanie, racisme, pauvreté – sont également primordiaux et, à certains égards, plus importants en termes de stimulation du stress chronique. Facteur de risque important pour de nombreuses maladies, le stress chronique épuise le tonus endocannabinoïde, entraînant une inflammation, une hypertension, des niveaux élevés de cortisol, des déséquilibres hormonaux, une glycémie élevée, des troubles cognitifs et une susceptibilité accrue aux maladies. Il est logique que les thérapies à base de cannabis et d’autres modalités de guérison holistiques qui améliorent la signalisation des récepteurs cannabinoïdes puissent être des stratégies de traitement viables pour les troubles cliniques de déficience endocannabinoïde.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : PARTIE 3 : BIEN AU-DELÀ DE L’INTÉRIEUR
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 2005 : PPAR S – RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES
Les chercheurs ont continué à découvrir les actions thérapeutiques des endocannabinoïdes et des cannabinoïdes végétaux qui ne sont médiées ni par CB1 ni par CB2 . Un article de 2005 dans Life Science , par exemple, a rapporté pour la première fois que des composés cannabinoïdes se lient au « PPAR -gamma », un récepteur situé à la surface du noyau de la cellule.
PPAR -gamma fait partie d’une famille de récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes sensibles aux lipides, qui régulent l’expression des gènes, le métabolisme des lipides et le stockage de l’énergie. L’anandamide et le 2- AG activent tous deux le PPAR -gamma ; le CBD aussi . Des sondages précliniques indiquent que l’activation de PPAR -gamma réduit la plaque amyloïde-bêta dans le cerveau (liée à la démence); prévient la résistance à l’insuline et d’autres complications du diabète; et est impliqué dans les effets antitumoraux des cannabinoïdes.
Mais comment l’anandamide et le 2 – AG – ou CBD , d’ailleurs – pénètrent-ils dans la cellule ? Comment ces composés huileux sont-ils capables de naviguer dans l’intérieur aqueux de la cellule ? Comment parviennent-ils au noyau, où ils activent les récepteurs PPAR , qui se fixent sur des segments « promoteurs » d’ ADN qui initient ou empêchent la transcription de gènes spécifiques ?
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 2009 : PROTÉINES DE LIAISON AUX ACIDES GRAS
Des chercheurs de l’Université Stony Brook à New York ont fait d’énormes progrès pour résoudre l’énigme de la mobilité des endocannabinoïdes en 2009 lorsqu’ils ont identifié une protéine de liaison aux acides gras ( FABP ) qui transporte l’anandamide à travers l’écosystème interne aqueux de la cellule. Ces molécules de transport transportent également le 2 – AG et d’autres composés lipidiques vers l’au-delà à l’intérieur de la cellule.
Après avoir terminé la signalisation via un récepteur cannabinoïde, l’anandamide ou le 2- AG se fixent à un transporteur FABP , glissent à travers la bicouche lipidique de la membrane cellulaire et embarquent au milieu d’un archipel d’organites. Les protéines de liaison aux acides gras peuvent diriger les endocannabinoïdes vers le noyau pour l’activation du PPAR ou vers d’autres endroits à l’intérieur de la cellule, où l’anandamide et le 2 – AG sont finalement désactivés et décomposés en métabolites.
Les scientifiques de Stony Brook ont découvert par la suite que les mêmes FABP peuvent fonctionner comme molécules porteuses pour le CBD et le THC , qui ne se mélangent pas non plus bien avec l’eau. Lorsqu’ils montent à bord de ce véhicule de transport de lipides, les cannabinoïdes végétaux déplacent leurs homologues endogènes et retardent leur voyage intracellulaire. Par conséquent, l’anandamide et le 2- AG traînent autour de la surface de la cellule plus longtemps que d’habitude, ce qui prolonge la signalisation des récepteurs cannabinoïdes. En effet, le CBD et le THC inhibent la recapture et retardent la désactivation de l’anandamide et du 2- AG . C’est peut-être l’une des façons dont le CBD, en particulier, améliore le tonus des endocannabinoïdes sans se lier directement à CB1 ou CB2 .
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 2012 : MITOCHONDRIES
En 2012, des scientifiques français ont signalé la présence de récepteurs CB1 sur les membranes des mitochondries, l’organite génératrice d’énergie au sein des cellules. Cette découverte a jeté un nouvel éclairage sur le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation de l’activité mitochondriale, qui est essentielle au fonctionnement des cellules. Les voies biologiques clés qui impliquent les mitochondries – y compris l’homéostasie énergétique, la libération de neurotransmetteurs et le stress oxydatif – sont modulées par les endocannabinoïdes et les cannabinoïdes végétaux.
Le stress oxydatif est un sous-produit naturel de l’activité mitochondriale, mais des niveaux élevés de stress oxydatif sont un signe que quelque chose ne va pas dans la cellule. En neutralisant efficacement le stress oxydatif et en atténuant les dommages des radicaux libres, les cannabinoïdes confèrent un large éventail d’avantages thérapeutiques, allant du ralentissement du processus de vieillissement à la réduction du risque de dommages à l’ADN liés au cancer. Tel que rapporté dans Philosophical Transactions of the Royal Society(Londres): «Les cannabinoïdes en tant que régulateurs de l’activité mitochondriale… protègent les neurones au niveau moléculaire… Les processus neuro-inflammatoires contribuant à la progression du vieillissement normal du cerveau et à la pathogenèse des maladies neurodégénératives sont supprimés par les cannabinoïdes, ce qui suggère qu’ils peuvent également influencer le processus de vieillissement au niveau du système.
En se liant directement aux récepteurs CB1 sur la membrane mitochondriale, le THC ralentit l’activité des mitochondries et l’excès oxydatif. Le CBD interagit avec un ensemble différent de récepteurs mitochondriaux, y compris l’échangeur sodium-calcium ( NCX ), qui ouvre et ferme un canal ionique qui facilite le flux d’atomes de calcium chargés électriquement. La régulation des niveaux de calcium à l’intérieur des mitochondries est l’un des mécanismes par lesquels les endocannabinoïdes et le CBD protègent les neurones et maintiennent l’homéostasie cellulaire. MAGL , la principale enzyme qui décompose le 2- AG , est commodément stationnée par la mitochondrie, tandis que FAAH métabolise l’anandamide lorsque la molécule de bonheur débarque dans un autre organite, le réticulum endoplasmique – la dernière étape de notre tour de force piloté par FABP à travers l’espace intracellulaire.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : 2013 : L’ENDOCANNABINOÏDOME
Vingt-cinq ans après la découverte du récepteur CB1 , le système endocannabinoïde canonique en tant que cadre conceptuel a été remis en question par une série de nouvelles révélations. À tout le moins, il semblait qu’une définition plus large du « récepteur cannabinoïde » était justifiée, une définition qui reconnaît les trois principaux groupes de récepteurs qui se lient à l’anandamide et au 2- AG : les récepteurs TRP et autres canaux ioniques sensibles aux ligands, les récepteurs nucléaires PPAR . , et plusieurs récepteurs couplés aux protéines G en plus de CB1 et CB2 .
Le THC , le CBD et d’autres cannabinoïdes végétaux s’engagent également dans un couplage promiscuité avec de multiples partenaires récepteurs. De plus, diverses herbes et épices, pas seulement le cannabis, contiennent des composés qui se lient au CB1 et/ou au CB2 . Au-delà des thérapies à base de plantes, les effets bénéfiques d’autres modalités de guérison holistiques (jeûne, exercice, ostéopathie, acupuncture) sont également médiés par les récepteurs cannabinoïdes canoniques.
En conséquence, les scientifiques ont commencé à penser en termes de « système endocannabinoïde élargi », qui comprend une série de lipides dérivés d’acides gras en plus de l’anandamide et du 2- AG . Ces composés de type endocannabinoïde sont devenus des molécules de signalisation importantes à part entière, et certains sont également métabolisés par FAAH , l’enzyme qui décompose l’anandamide. En 2013, Vincenzo Di Marzo, un scientifique de premier plan sur les cannabinoïdes, a introduit l’idée de « l’ endocannabinoïdome », un hyper-système complexe qui englobe notre « lipidome » inné, ainsi que notre microbiome intestinal. La signalisation endocannabinoïde facilite la diaphonie entre la flore intestinale et le cerveau, un processus de plus en plus reconnu comme fondamental pour la santé humaine.
CHRONOLOGIE DE LA DÉCOUVERTE DES ENDOCANNABINOÏDES : POSTFACE : HISTOIRE RÉTROGRADE
Le système endocannabinoïde, un système physiologique d’une grande importance, porte le nom de la plante qui a ouvert la voie à sa découverte. “Nous n’aurions pas pu y arriver si nous n’avions pas regardé l’usine”, a reconnu Mechoulam . Tout ce que les scientifiques savent sur le système endocannabinoïde a été rendu possible par le professeur de plantes.
C’est au cours des années 1990, la soi-disant «décennie du cerveau», que les composants de base du système endocannabinoïde canonique ont été établis. Depuis lors, nous en avons appris beaucoup plus sur le système endocannabinoïde et ses interactions avec de nombreuses autres molécules de signalisation lipidique et réseaux de récepteurs au-delà de CB1 et CB2 . Nous avons appris que lorsque le système endocannabinoïde ne fonctionne pas correctement, les cannabinoïdes végétaux peuvent prendre le relais et apporter un soulagement. Nous reconnaissons que le cannabis est une substance thérapeutique si polyvalente, car il agit via les récepteurs cannabinoïdes et d’autres voies qui existent dans le cerveau et le corps.
Le cannabis est apparu comme une espèce botanique distincte il y a près de 30 millions d’années , mais le système endocannabinoïde existe depuis bien plus longtemps que son homonyme botanique. Rétrospectivement, il semble que la compréhension scientifique du système endocannabinoïde s’est déroulée à rebours dans le temps. Les chercheurs se sont d’abord concentrés sur la plante, qui a évolué bien plus tard que le système endocannabinoïde. Et les trois composants du système endocannabinoïde canonique – les récepteurs, les endocannabinoïdes et les enzymes – ont été découverts dans l’ordre inverse de leur évolution réelle au fil des éons.
Les premiers scientifiques ont étudié les constituants chimiques du cannabis. La plante a conduit les chercheurs au récepteur cannabinoïde CB1 , qui remonte à l’ancêtre cordé de tous les vertébrés plus de 500 millions d’années avant que le cannabis ne fleurisse sur la planète. La connaissance du récepteur CB1 , à son tour, a ouvert la voie à la découverte scientifique des deux principaux cannabinoïdes endogènes, l’anandamide et le 2- AG . Ces composés étaient présents chez l’hydre et d’autres animaux primitifs (sans récepteurs cannabinoïdes) qui ont précédé les vertébrés. Cela indique que les endocannabinoïdes ont évolué plus tôt que les récepteurs cannabinoïdes.
Le biologiste évolutionniste Maurice Elphick suggère que le troisième et le plus ancien composant du système endocannabinoïde canonique – et le dernier à être découvert par les scientifiques – sont les enzymes qui métabolisent l’anandamide et le 2- AG . La capacité des cellules à synthétiser et à décomposer les endocannabinoïdes remonte à un milliard d’années à une enzyme primordiale dans l’une des premières formes de vie sur terre, l’ancêtre unicellulaire commun des animaux et des plantes.
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